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脑联接图谱是认识脑的基础

来源:科技日报  

特定功能的图谱对未来生物学研究具有更大的意义。比如大家想知道“意识是怎样产生的”,人们通常认为意识与屏状核相关,但是要深入研究这一高级功能,需要先搞清楚与屏状核有关的、从屏状核进来或出去的神经元是怎样的,再针对这群神经元绘制相应的脑图谱。

骆清铭

中国科学院院士、海南大学校长

世界上最复杂、最精密的物质结构不是定义时间的原子钟,不是探索太空的望远镜,而是人类的大脑。

人脑拥有至少1000亿个神经元和1015个神经联接构成的复杂神经网络,被称为人类认识自然的“最后疆域”。但这些神经网络是如何交织在一起的?在每一次的意识与行为产生时,神经元在“暗地里”进行了怎样的操作?想探明这些问题,我们首先要拥有一张“脑内地图”——脑联接图谱。

利用传统技术进行研究时,绘制脑联接图谱的阻碍包括时空分辨率低、重复差、成像速度慢等。2010年,中国科学院院士、海南大学校长骆清铭带领团队围绕小鼠大脑展开研究,发明了显微光学切片断层成像技术(Micro-Optical Sectioning Tomography,MOST)。经过10余年的技术迭代,骆清铭团队手执MOST画笔,为我们描绘了小鼠脑内错综复杂的神经元联接地图。日科技日报记者对骆清铭进行了专访,请他阐述自己对脑联接图谱研究的理解。

脑联接图谱是认识脑的基础

科技日报记者:关于小鼠脑联接图谱,您的团队几乎每隔一两年就会发布一项重大进展。当初您为什么选择小鼠作为主要研究对象?小鼠大脑与人类大脑之间有怎样的联系?

骆清铭:研究大脑活动就和研究交通状况一样。城市之间有纵横交错的公路与铁路联接,我们大脑脑区之间也有不同的神经环路联接。当我们不掌握公路、铁路的情况时,如何去研究交通?同样,如果我们对神经元、神经环路、神经网络间的联接都不清楚,又何谈研究大脑活动?因此,我萌生了研究脑联接图谱的想法。

在网络水上开展对人类大脑的研究,难度非常大,所以我们先选择与人类大脑具有相似的小鼠。经过研究我们发现,无论是人脑还是鼠脑,其神经联接、神经投射的很多信息是有共通之处的。比如相当一部分神经元在大脑中的投射并非局域化的,而是会投射到多个脑区,这种情况在鼠脑和人脑中都有体现。

当然,虽然二者在基因水上有一定的相似,但实际差别依旧非常大,所以我们先针对鼠脑将技术发展完善,计划将来在适当的时候再应用于人脑。

科技日报记者:在鼠脑中应用的技术发展到了什么阶段?

骆清铭:在国际上,关于脑图谱的研究有不同的技术,如功能磁共振成像(fMRI)、电镜等。fMRI无法分辨出每一个神经元,像“雾里看花”,而电镜又只能看到神经元的局部,好比我们说的“只见树木不见森林”。但我认为,在全脑范围内分辨出每一个神经元的脑联接图谱是很重要的。

从2000年开始谋划,到2010年在《科学》上首次发表,经过10年的努力,我们发明了一种新的技术——MOST,通过对鼠脑里3%—5%的神经元进行高尔基染色,看到了这些神经元间的联接情况,获得了世界上第一套小鼠全脑图谱。时至今日,在国际上还只有我们团队能够测绘并提供全脑介观联接图谱的数据。

2010年至今,MOST系列技术已经发展到第四代。2013年,我们建立了荧光显微光学切片断层成像方法和技术(fMOST);2016年,实现双色成像(dfMOST),既可以看到神经元也能够看到神经元所在的位置,建立了一种类似全球定位系统(GPS)的全脑定位系统(BPS);2021年,我们又把图像信噪比提高,实现了“在太阳旁边观察星星”,发展出更高清的成像技术HD-fMOST,能够更清晰地看到神经元的联接,并解决了庞大数据量压缩等一系列难题。

科技日报记者:是否可以说,您的团队已经获得了完整的小鼠脑联接图谱?

骆清铭:从严格意义上讲,小鼠的脑图谱不能说是全部完成了。

脑图谱有多种类型,有时候这个概念会让大家比较困惑。在最初的工作中,我们只是证明了MOST技术可用,但图谱本身的科学意义很难挖掘。之后为了进一步区分出与特定功能或特定脑区对应的图谱,我们进一步发展技术,针对多巴胺能、胆碱能、五羟色胺能等,将某一种神经递质对应的特定功能神经元标记出来,进而又产生了一系列图谱。

这些特定功能的图谱对未来生物学研究具有更大的意义。比如大家想知道“意识是怎样产生的”,人们通常认为意识与屏状核相关,但是要深入研究这一高级功能,需要先搞清楚与屏状核有关的、从屏状核进来或出去的神经元是怎样的,再针对这群神经元绘制相应的脑图谱。

所以说,关于小鼠脑图谱的工作并没有完成,想要利用现有的技术去解析脑的功能,还有很长的路要走,需要更多科研团队的参与。

科技日报记者:我们应该如何看待脑图谱与认识脑、理解脑之间的关系?您计划如何将从小鼠大脑中得到的成果推进到人类大脑研究?

骆清铭:对脑科学研究来讲,认识脑、理解脑是基础。当然,对于认识脑,不同的科学家、不同的实验室可能会选择不同的路径,我自己坚持这样一个观点——脑联接图谱是认识脑的基础。如果脑中神经元究竟是怎样联接的都搞不清楚,就谈认识脑、理解脑,我觉得不太靠谱。这是我的观点。

我经常会把神经网络比喻成电路。电路里有电容、电阻、电感等基本元器件,这些基本元器件先组成基本电路,很多个基本电路再组成集成电路,就像神经网络有小环路与大环路一样。我们知道,基本电路和集成电路在功能上有很大差别。那么脑内的神经网络是不是也是如此——小环路与大环路间天差地别?

另外,以电阻为例,电路中可能有10欧姆的电阻,也可能有1000欧姆的电阻,电阻值不同让其承担了不同的功能。脑内的神经元会不会也是这样——同一类型的神经元会有不同的使命?

我们尚未知晓这些问题的答案。但我认为,可以通过研究神经元的联接图谱为理解脑提供一些重要知识。

2020年,蒲慕明院士带我们申请了“全脑介观神经联接图谱”大科学计划,希望发挥中国在非人灵长类研究领域和全脑介观神经联接图谱成像检测技术方面的优势,通过广泛的国内外合作,率先测绘出非人灵长类的脑图谱,为理解脑、解析脑作出贡献。待技术成熟后,我们可以再尝试针对特定人脑脑区的联接图谱进行研究。

狂热追逐类脑智能为时尚早

科技日报记者:关于脑图谱的研究您已经有了一个相对清晰的规划。放大到整个脑科学领域,国际上普遍都在走什么样的发展路径?我国与他们相比有哪些不同?

骆清铭:关于脑科学的研究国际上最典型的是欧盟和美国的脑计划。

欧盟脑计划曾想通过对脑的研究来发展类脑智能方面的工作。目前来看,其实质成果不多。2年前,欧盟脑计划的负责人亨利·马克拉姆在《细胞》上发表了一篇文章,但严格地讲,这个结果离认识脑的目标还差得很远。一个主要原因是他没有获取真正意义上全脑尺度的神经元,而是仅选择一个局部并期望据此放大到全脑,这是行不通的。就像我们研究交通状况,对海口的交通状况做了充分研究,就认为西藏乃至全国的交通状况都是如此肯定不对。所以,大脑研究不能简单地复制放大。

美国脑计划想做的事情很多,其中最基础的是回答神经元的类型,以及构建脑结构图谱。我认为美国脑计划的顶层设计比欧盟脑计划更科学一些。美国也有其他的脑研究计划,如美国科学家想通过电镜的方法去解析1立方毫米的脑组织,并以此来推动类脑计算发展。从学术上讲,我认为这值得商榷,脑内很多神经元远超过1立方毫米的空间范围,这个计划可以说是典型的“盲人摸象”。

虽然中国脑计划相对于欧美较晚,但我国的布局比较全面,对基础部分给予足够重视的同时也高度关注应用,如脑疾病、儿童发育、基于脑科学研究成果的类脑智能等。我们很期待中国脑计划尽快启动,也期待通过中国脑计划的实施,让中国科学家在脑科学研究领域从过去的跟跑和部分并跑,在将来实现领跑。

科技日报记者:您刚才提到欧盟脑计划对类脑智能格外重视,现在社会上对相关研究也越来越关注,我们经常会看到科幻作品里关于芯片操控肢体、获取记忆和意识等的描述。那么,在科学领域,脑科学与人工智能的交叉融合已经可以算作科学研究的制高点了吗?

骆清铭:对于类脑智能,我没有这么乐观。如果我们在对脑的工作机理还不清楚的情况下就去谈类脑,还是有些早。当然,我们应该对其保持高度关注,但当前社会上的过热现象,我认为没有必要。脑科学的研究应该更注重基础,期更多的力量还是应该放在理解脑上,去探索大脑运转的机理。在现阶段过于狂热地追逐类脑智能,是不明智的。

学科建设具备赶超条件

科技日报记者:“十四五”规划把脑科学列入了关键攻关领域,就学与科研的关系来看,我国从发展脑科学研究到建设相关学科方面做了哪些工作?

骆清铭:不只是清华大学、北京大学等知名高校,还有国内的很多学校都非常重视脑科学及相关学科建设。据我观察,这些学校中有些是在放大学校原有优势,也有些是经过整合开展多学科交叉研究,发展路径是多样化的,这比较符合脑研究及相关学科的发展趋势和科研、人才培养的规律。

在脑科学研究队伍建设方面,我们无论是规模还是质量上都与领先国家尚有一定差距,但在个别方向或某些具体的点上,我们处于世界领先水。所以对于未来的发展,我个人很乐观,且随着我国整体科技实力的提升、国家战略布局对此的重视以及科学家的学术积累,我认为我国脑科学的学科建设具备赶超条件。

骆清铭:海南处在国内国际双循环的交汇点上,在科技和教育领域,海南大学也必须要发挥特殊作用。对于脑科学等前沿交叉学科,我们给予高度重视。一方面,由于海南要对外开放,我们应该要承担起自己的使命与担当;另一方面,在海南进行脑科学研究也有得天独厚的优势。

前面我们提到,要把小鼠脑图谱的研究推进到猴等非人灵长类。在猴的饲养和繁殖方面,海南具有独特的气候优势,它们可以完全在自然环境下活动,不用像内陆城市一样只能待在空调房里。我正在积极推动在海南建设非人灵长类繁育基地,并得到了政府和科学家的支持。非人灵长类也是一种很重要的种质资源,三亚崖州湾科技城正在加快建设的全球动植物种质资源引进中转基地,也将对海南的非人灵长类脑科学研究起到积极的推进作用。

在科研国际合作方面,海南特色也十分明显。海南已对59个国家免签,国外科学家不用办任何手续就可以来海南访问、讲学、做研究,有利于学术交流。

另外,在国家有关部委和海南省委省政府的大力支持下,海南大学也联合国内优势研究机构,启动了相关研究基地的建设,预计2022年将完成主体基础设施建设。

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